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癌細胞的糖外衣-免疫治療腫瘤的契機與挑戰


新網記者歸鴻亭台北報導
2019/5/1 下午 02:53:50 / 醫療保健

 在國家型計畫及科技部專案(醣科學、再生醫學)補助下,林口長庚紀念醫院幹細胞與轉譯癌症研究所特聘講座教授陳鈴津,是全球首位以醣脂GD2作為癌症標靶,以進行癌症免疫療法;近年來更領導美國數個全國性合作的臨床試驗,眼前正致力於研發以醣質Globo H、Gb5為抗原的癌症免疫療法,或以合成的醣類做抗癌疫苗,以治療包括乳癌、肺癌、卵巢癌、上皮細胞癌或胰腺癌等,除了繼續搜尋包括蛋白質或醣質的癌症相關分子標的,近年來也將研究重心延伸至癌症幹細胞上,以期能找出更具潛力的抗癌方法。

科技部生科司司長莊偉哲(左)與林口長庚紀念醫院幹細胞與轉譯癌症研究所特聘講座教授陳鈴津(右)。(科技部提供)
 現今癌症免疫治療正蓬勃發展,但目前已核准的抗體藥物不但有限,且皆侷限於蛋白質為標靶。藉由陳教授的先驅研究和所領導ch14.18研發團隊,由臨床前研究一直到最終的隨機臨床三期試驗的全程開發,於2015年完成全世界第一個以非蛋白質的醣脂分子GD2為標靶的ch14.18 (Dinutuximab)抗體,並經美國和歐盟核准為治療高風險神經母細胞瘤的新藥,進而拓展了新藥的標靶領域。隨後,也在美國兒童癌症研究組織(Children's Oncology Group, COG)的支持下,協助進行以抗GD2免疫療法合併第二線化療用於治療復發的神經母細胞瘤病患之臨床試驗,證實此合併療法不但安全且療效甚佳,此結果發表於2017年的Lancet Oncology,因而推動COG在2018年12月啟動新的臨床試驗,在新診斷的高風險神經母細胞瘤病患的第一線化療中便加入抗GD2免疫療法。近年來陳教授的研發團隊之臨床前研究,也發現抗GD2與免疫檢查哨抑制劑,抗PD1抗體合併使用具有加乘的抗癌作用;此外,合併anti-GD2與ornithine decarboxylase抑制劑DFMO不僅減輕了抗GD2抗體所引起的神經性疼痛,並加強其抗癌療效。

 陳鈴津團隊也首度發現常見的醣抗原Globo H與其先驅物Gb5(SSEA3)存在於乳癌腫瘤幹細胞上;Globo H-ceramide (GHCer)也具有免疫檢查哨功能,可透過Notch1訊息傳遞,抑制T與B細胞之免疫反應;同時,Globo H也可透過嵌入血管內皮細胞而促進血管新生。在臨床上也發現,Globo H陽性的乳癌檢體富含帶有Globo H的腫瘤浸潤淋巴細胞,且血管密度明顯高於Globo H陰性的腫瘤。因此,根據GHCer所具備的三大關鍵角色:作為癌抗原(包含乳癌幹細胞)、免疫檢查哨及血管新生因子,提供合理依據發展Globo H-KLH癌症疫苗的多國第二期臨床試驗。該結果也證實,在顯著產生抗Globo H抗體免疫反應的患者中,無惡化存活或總體存活率皆顯著延長,也因此全球第三期臨床試驗已開始進行。此外,結合Globo H與白喉類毒素的新一代Globo H癌症疫苗合併新型NKT誘發醣脂α-galactosylceramide的類似物也正在開發中。 

在癌細胞外部具有多糖鏈(圖示為黃色)的大型細胞表面蛋白質,可使免疫系統陷入靜止狀態,而讓腫瘤躲過免疫攻擊。(陳鈴津提供)
 陳鈴津期望將基礎實驗研究的成果,成功轉入臨床醫學的研究領域,更於106、107年,在科技部每年新臺幣3千萬元的「新型態產學研鏈結計畫」-價創計畫支持下,與游正博教授、吳佳城博士合作,正在研發適用於多種癌症兼可殲滅癌症幹細胞的新免疫療法。

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