台灣領導跨國研究解開藥物嚴重過敏之謎
啟發靈感借力使力 發展特異T細胞治療對抗癌症

新網記者歸鴻亭台北報導
2019/8/27 下午 07:50:16 / 醫療保健

　近年醫學研究已經證實，許多藥物過敏的發生，與病患所帶的特殊基因型有關；不過仍有些病患不帶特殊基因型也會產生嚴重過敏反應。為解開這些謎團，長庚醫院與台灣、歐美等國的皮膚藥物過敏研究團隊跨國合作，花了5年的時間，終於解開了這個複雜的藥物過敏機制，確認人體免疫系統中的「特異性T細胞受體」(TCR)，會決定毒殺T細胞的活化，釋放出會引起最可怕的嚴重藥物過敏反應的毒性蛋白及細胞激素。此重大成果已刊登於2019年8月的國際知名期刊《自然通訊期刊》(Nature Communications)。

Carbamazepine(卡馬西平,簡稱CBZ)藥物和HLA-B*15:02，T細胞受體(TCR)結合之示意圖。(長庚醫院提供)

　長庚醫院皮膚部部主任醫師鐘文宏表示，史蒂文生症候群(SJS)和毒性表皮溶解症(TEN)，是最可怕的嚴重藥物過敏反應，除了皮膚紅疹外，甚至會全身皮膚黏膜起水泡、潰爛，最後引發全身器官衰竭及敗血症。目前台灣藥害救濟超過一半的救濟案例，都是SJS/TEN病人。

　近年來長庚醫院和台灣的研究團隊陸續解開了常見藥物過敏基因，包括神經藥物卡巴氮平(carbamazepine)、phenytoin及降尿酸藥物allopurinol等，此外，也發現與特殊人類白血球抗原(HLA)或藥物代謝基因型也有很強的關聯性。不過，會引起人體過敏的藥物上百種，能有很強的HLA基因型關聯性的過敏藥物例子並不多，而且很多病患不帶特殊人類HLA基因型，服藥後也會產生嚴重過敏反應；另外東方和西方人種的藥物過敏的HLA基因型也有差異。

　為解開這複雜致命的藥物過敏調控機制謎團，長庚醫院與台灣、歐美等國的皮膚藥物過敏研究團隊跨國合作，終於解開了有如〝吃角子老虎〞複雜的藥物過敏機制。長庚醫院皮膚部部主任鐘文宏醫師解釋，人體有上百萬種的T細胞受體，T細胞受體是人體免疫系統除了HLA以外，能決定對外來抗原（包括藥物、病菌或癌細胞等）產生免疫反應的重要決定因子。人體有上百萬種的T細胞受體，正常情況下負責執掌T細胞面對各種抗原的辨識，辨識後T細胞便進一步活化釋放細胞激素或毒性蛋白，以消滅這些外來的病菌或病變的癌細胞；但當HLA與特異性抗原（包括藥物、病菌或癌細胞等）交替作用後，就可能激發T細胞活化與毒殺反應，進而釋放出引起SJS/TEN的毒性蛋白及細胞激素。

　研究發現，嚴重藥物過敏病患除了帶有藥物特異性的HLA基因型（如HLA-B*1502）以外，皮膚上的T細胞也會有藥物結構相對應的特殊T細胞受體，不同藥物過敏病人有不同相對應的T細胞受體基因型，而且不分人種，歐洲病患和亞洲病患也會帶有相同的T細胞受體，若缺乏特殊的T細胞受體基因型，就算帶有嚴重藥物過敏基因HLA-B*1502，T細胞也不會對過敏藥物（如卡巴氮平）產生過敏反應。這也可以解釋，為何很多人帶有危險藥物過敏HLA基因型，但吃了相對應的過敏藥物也沒產生過敏反應。

　鐘文宏主任表示，人體免疫系統的複雜性，導致了我們遇到外來的藥物，一般人不會有副作用，但對某些特殊體質的人，雖然服用的是經過臨床試驗上市的藥物，仍有如〝吃角子老虎〞般的機率會出現HLA和TCR兩者交互作用，可能就會引發嚴重的過敏副作用。這原本是人體免疫系統重要辨識並消滅病菌或癌病變的功能，被我們多種合成製造的藥物誘發了自體免疫活化反應。鐘文宏建議，未來在設計新藥時，可參考不同人種的特殊過敏的HLA或TCR結構，避免設計出雖然很有療效卻會引發嚴重過敏或副作用的藥物。